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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
西方“拱火”升级，普京换将，来头不小！******
中新网1月12日电(张乃月)当地时间1月11日，普京换将消息传出，俄军对乌特别军事行动总指挥一职，落到了俄军总参谋长格拉西莫夫头上。
在西方援乌武器不断升级的背景下，俄方这一动作有何深意？
资料图：格拉西莫夫。“最高水平的专业人士”
2022年10月，俄国防部宣布任命有着“末日将军”之称的苏罗维金担任俄特别军事行动总指挥，三个月后，俄国防部再次对这一职务作出调整。
可以看出，这次调整提高了特别军事行动的领导层级，根据俄罗斯官方的解释，原因有二：
1、与所需解决的任务规模扩大有关；
2、俄军需要组织各军兵种进行更加紧密的协同，提高联合部队各类保障的质量和管理效率。
那么，这次被委以重任的格拉西莫夫有何来头？
1955年，瓦列里·格拉西莫夫出生于喀山的一个工人家庭，毕业于喀山高等坦克指挥学校和俄罗斯武装部队总参谋部军事学院。
军事生涯之初，格拉西莫夫先后在波兰、俄远东、波罗的海国家和俄莫斯科军区服役，曾担任排长、连长、营长等基层指挥官。2006年起，格拉西莫夫历任列宁格勒军区司令、莫斯科军区司令。2012年，成为俄联邦武装力量总参谋长兼国防部第一副部长。
俄杜马议员索博列夫表示，格拉西莫夫曾长时间指挥俄最大的第58集团军，策划过大规模军事行动并经常取得成功，是“最高水平的专业人士”。据悉，格拉西莫夫获得过圣乔治勋章、“亚历山大·涅夫斯基”勋章、“祖国功勋”勋章，2016年被授予“俄罗斯英雄”荣誉。
2014年，格拉西莫夫曾被欧盟列入制裁名单。2022年，俄对乌发起特别军事行动后，格拉西莫夫又登上了美国制裁清单。
俄国防部2022年7月发布的图片中，俄军总参谋长兼国防部第一副部长格拉西莫夫(左)前往一指挥所，视察俄军参与特别军事行动的部队。俄罗斯《论据与事实报》称，2022年格拉西莫夫曾多次访问特别军事行动区，“非常了解乌克兰发生的事情”。还有西方媒体曾报道格拉西莫夫在伊久姆市遭暗杀未遂，乌总统办公室顾问阿列斯托维奇随后证明此事。
俄军事专家博卡德列夫曾表示，格拉西莫夫在第二次车臣战争中实际指挥过战斗并在多个大军区任职，是一位“有作战经验、有原则和被检验过的将军”。俄《共青团真理报》则称他“有很强的指挥能力和作出非标准决定的能力”。
俄《独立报》指出，从俄国防部发布的信息中可见，这次任命后，格拉西莫夫以俄联邦武装力量总参谋长身份出任特别军事行动总指挥，可能意味着俄政治领导层为军队设定了明确的任务——在特别军事行动中获胜。
西方军援承诺接踵而至
值得注意的是，俄方这次“换将”，正值一批西方国家再次宣布对乌克兰进行军援之际。
分析指出，由于乌克兰可能很快将开始从美国等北约国家收到大量重型武器，任命格拉西莫夫似乎意味着俄军将向进攻行动过渡。
资料图：美国飞机将军事援助物资运抵乌克兰基辅鲍里斯波尔国际机场。2023年初，法国总统马克龙在与乌克兰总统泽连斯基的通话中表示，法国将向乌克兰提供轻型坦克，成为首个提供这类军备给乌克兰的西方国家。
2022年乌克兰危机爆发以来，法国已为乌克兰提供最先进的火炮、装甲运兵车、防空导弹和防空系统。但由于担心激怒俄罗斯，马克龙此前一直没有答应为乌军提供更高性能的装备。法国国防部表示，法、乌国防部长将很快举行会谈。
德国总理朔尔茨此前曾向基辅承诺，将在2023年一季度内向乌克兰交付40辆“黄鼠狼”步兵战车和一套“爱国者”防空系统。
意大利外长也表示，意大利正准备向乌克兰提供新的一揽子军事援助，并就相关问题与法国展开讨论。
2022年12月首次宣布将向乌克兰提供“爱国者”防空导弹系统后，美国军方又在今年1月6日宣布了迄今“规模最大的一轮对乌军事援助”，总价值达28.5亿美元。
美加两国元首近期会晤后，加拿大总理称，将为乌克兰购买美国制造的“国家先进地对空导弹系统”(NASAMS)。加拿大或将“首次向乌克兰提供防空系统”。
俄取得数月来“最大胜利”？
2022年10月克里米亚大桥爆炸事件发生后，苏罗维金成为俄特别军事行动总指挥，乌克兰多地遭到导弹袭击，基础设施受到打击，多地频频拉响防空警报，紧急停电也一轮接一轮。
2022年11月16日，停电期间的乌克兰首都基辅。此后局势持续胶着，俄乌军方在巴赫穆特等方向接触线沿线上炮火不断。不久前的跨年之夜，乌军对顿涅茨克马克耶夫卡地区的俄军临时部署点进行火箭弹袭击，造成俄军89人死亡。
东正教的圣诞节期间，俄总统普京宣布停火36小时，以给予信教者进行宗教活动的机会。但普京的停火提议遭到乌方拒绝，美国方面则继续“拱火”，称“不相信”俄罗斯提议的停火背后的意图。
近期，激烈的交锋又在索列达尔展开，俄私人军事公司瓦格纳集团宣布夺控索列达尔全境。俄总统新闻秘书表示，索列达尔地区进展“积极”。
据悉，索列达尔位于阿尔乔莫夫斯克-谢韦尔斯克防线的中间，对乌克兰具有战略意义，乌军在这里打造了强大的防御工事。乌总统泽连斯基表示，索列达尔的战斗对乌军来说“极其艰难”。
《纽约时报》称，如果消息属实，这将是俄罗斯数月来的首次重大胜利。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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